甲磺酸达拉非尼胶囊是一种靶向治疗药物，主要用于治疗BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。该药物通过与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制其激酶活性，达到治疗效果。然而，使用甲磺酸达拉非尼胶囊时需注意多个方面，以保证治疗的安全性和有效性。

用药须知

药物吸收与分布

甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到峰血浆浓度的中位时间为给药后2小时。口服甲磺酸达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%（90% CI：81,110%）。12mg到300mg剂量范围内，单次给药后，甲磺酸达拉非尼暴露量（Cmax和AUC）呈剂量比例增加，但每日两次重复给药后，增加值小于剂量比例。重复给药观察到暴露量减少，可能是由于其自身代谢的诱导。第18天/第1天平均蓄积AUC比为0.73。150mg每日两次给药后，几何平均Cmax、AUC(0-τ)和给药前浓度(Cτ)分别为1478ng/ml、4341ng*hr/ml和26ng/ml。与空腹状态相比，伴随食物给予甲磺酸达拉非尼降低了生物利用度（Cmax和AUC分别降低了51%和31%）并延迟了甲磺酸达拉非尼胶囊的吸收。

甲磺酸达拉非尼与人血浆蛋白结合，结合率为99.7%。静脉注射给药微剂量后的稳态分布容积为46L。

药物代谢与消除

甲磺酸达拉非尼主要经CYP2C8和CYP3A4介导代谢，形成羟基达拉非尼，通过CYP3A4进一步氧化形成羧基达拉非尼。羧基达拉非尼可通过非酶过程脱羧形成去甲基达拉非尼。羧基达拉非尼排泄到胆汁和尿液中。去甲基达拉非尼也可在肠道内形成并重新吸收。去甲基达拉非尼由CYP3A4代谢为氧化代谢产物。羟基达拉非尼的终末半衰期与母体的半衰期相似（10小时），而羧基和去甲基代谢产物的半衰期较长（21-22小时）。重复给药后，羟基、羧基和去甲基达拉非尼的平均代谢产物/母体AUC比分别为0.9、11和0.7。基于暴露量、相对效力和药代动力学特征，羟基和去甲基达拉非尼均可能促进甲磺酸达拉非尼的临床活性，而羧基达拉非尼的活性可能不显著。

静脉注射单次给药微剂量后甲磺酸达拉非尼的终末半衰期为2.6小时。单次口服给药后甲磺酸达拉非尼的终末半衰期为8小时，这是由于口服给药后吸收限制性消除（吸收限制(flip-flop)药代动力学）。IV血浆清除率为12L/hr。口服给药后，甲磺酸达拉非尼的主要消除途径是由CYP3A4和CYP2C8介导的代谢。甲磺酸达拉非尼相关物质主要经粪便排泄，粪便中回收率为口服剂量的71%；只有23%的剂量以代谢产物形式在尿液中回收。

药物相互作用

CYP3A4和CYP2C8的抑制剂与诱导剂

甲磺酸达拉非尼是代谢酶CYP2C8和CYP3A4的底物，而活性代谢产物羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼是CYP3A4底物。因此，作为CYP2C8或CYP3A4强效抑制剂或诱导剂的药物可能分别增加或降低达拉非尼浓度。在可能情况下，服用本品时应考虑替代药物。如果本品联合应用强效抑制剂（如酮康唑、吉非贝齐、奈法唑酮、克拉霉素、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、阿扎那韦），应慎用。避免本品与CYP2C8或CYP3A4强效诱导剂（如利福平、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥或圣约翰草(贯叶连翘)）合用。与单用本品75mg每日两次相比，酮康唑(CYP3A4抑制剂)400mg每日一次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼的AUC增加71%，Cmax增加33%。联合给药导致羟基达拉非尼和去甲基达拉非尼AUC增加（分别增加82%和68%）。羧基达拉非尼的AUC减少16%。与单用本品75mg每日两次相比，吉非贝齐(CYP2C8抑制剂)600mg每日两次合用本品75mg每日两次，导致达拉非尼AUC增加47%，但达拉非尼Cmax不变。吉非贝齐对本品代谢产物的全身暴露量无临床相关影响（≤13%）。利福平(CYP3A4/CYP2C8诱导剂)600mg每日一次合用本品150mg每日两次，导致重复给药达拉非尼Cmax减少27%，AUC减少34%。

在用药过程中，应密切监测患者的反应和药物浓度，以及时调整剂量，避免不良反应的发生。

与其他药物的相互作用

甲磺酸达拉非尼是人P-糖蛋白(Pgp)和人BCRP的体外底物。然而，这些转运蛋白对甲磺酸达拉非尼口服生物利用度和消除的影响极小，并且与Pgp或BCRP抑制剂有临床相关药物-药物相互作用的风险较低。体外研究证实甲磺酸达拉非尼及其3种主要代谢产物均不是Pgp的抑制剂。尽管甲磺酸达拉非尼及其代谢产物（羟基达拉非尼、羧基达拉非尼和去甲基达拉非尼）是人有机阴离子转运蛋白（OAT）1和OAT3的体外抑制剂，甲磺酸达拉非尼及其去甲基代谢产物是有机阳离子转运蛋白2（OCT2）的体外抑制剂，但是基于甲磺酸达拉非尼及其代谢产物的临床暴露量，这些转运蛋白的药物-药物相互作用的风险极小。

在体外，甲磺酸达拉非尼是一种基于机制的CYP3A4抑制剂。因此，在治疗的最初几天可以观察到CYP3A4的短暂性抑制。甲磺酸达拉非尼是人有机阴离子转运多肽（OATP）1B1（OATP1B1）、OATP1B3和BCRP的体外抑制剂。16名患者中单剂量瑞舒伐他汀（OATP1B1、OATP1B3和BCRP底物）合用重复剂量本品150mg每日两次后，瑞舒伐他汀Cmax增加2.6倍，而AUC变化极小（增加7%）。瑞舒伐他汀Cmax的增加不太可能具有临床相关性。

日常注意事项

避孕措施

应