赛普替尼（Selpercatinib，商品名Retevmo）是一种靶向RET激酶的小分子抑制剂，用于治疗多种类型的癌症。这种药物主要通过抑制RET激酶的活性，阻断肿瘤生长信号通路，从而达到抑制肿瘤生长的效果。赛普替尼已在美国获得FDA批准，用于治疗RET基因融合阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）、RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）和RET融合阳性的甲状腺癌等疾病。

赛普替尼的作用与功效

1. 适应症

赛普替尼主要用于治疗以下几种癌症：

• RET融合阳性非小细胞肺癌（NSCLC）：适用于经FDA批准的测试检测出RET基因融合重排的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。
• RET突变型甲状腺髓样癌（MTC）：适用于经FDA批准的检测发现有RET基因突变、需要全身治疗的12岁及以上晚期或转移性甲状腺髓样癌成人和儿童患者。
• RET融合阳性甲状腺癌：适用于经FDA批准的测试检测出RET基因融合的12岁及以上晚期或转移性甲状腺癌成人和儿童患者，这些患者需要接受全身治疗，并且是放射性碘难治性患者（如果适合使用放射性碘）。
• 其他RET融合阳性实体瘤：适用于治疗局部晚期或转移性RET基因融合实体瘤成人患者，这些患者在之前的系统治疗中或治疗后病情恶化，或没有令人满意的替代治疗方案。

2. 作用机制

赛普替尼的主要作用机制是通过高选择性地抑制RET激酶的活性，阻止肿瘤细胞中的异常信号传导。RET激酶在某些类型的癌症中起着关键作用，尤其是在RET基因融合或突变的情况下。赛普替尼能够有效抑制这些异常的RET信号，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

具体来说，赛普替尼通过与RET激酶的ATP结合位点竞争性结合，阻止ATP与RET激酶的结合，进而抑制RET激酶的磷酸化和激活。这种抑制作用可以阻断下游信号通路，如MAPK和PI3K/AKT通路，从而抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和存活。

3. 临床效果

多项临床试验表明，赛普替尼在治疗RET基因融合阳性的非小细胞肺癌和甲状腺癌方面表现出显著的疗效。例如，在LIBRETTO-001临床试验中，赛普替尼对RET融合阳性的非小细胞肺癌患者显示出较高的客观缓解率（ORR），部分患者的缓解持续时间超过一年。对于RET突变型甲状腺髓样癌患者，赛普替尼同样表现出良好的疗效，许多患者实现了部分或完全缓解。

这些临床试验结果支持了赛普替尼在临床上的应用，特别是在缺乏有效治疗手段的RET基因突变或融合阳性癌症患者中，赛普替尼提供了一种新的治疗选择。

赛普替尼的用药注意事项

1. 剂量与用法

赛普替尼的推荐剂量根据患者的体重而定：

• 体重小于50公斤的患者：120毫克，每日两次（大约每12小时一次）。
• 体重50公斤及以上的患者：160毫克，每日两次（大约每12小时一次）。

胶囊应整个吞服，不要压碎或咀嚼。如果漏服剂量，且距离下一次预定剂量不足6小时，则不要补服漏服的剂量。如果服药后出现呕吐，不要重复服用，应在下一个服药时间继续服用下一剂量。

2. 药物相互作用

赛普替尼与其他药物可能存在相互作用，因此在使用赛普替尼时应注意以下几点：

• 避免同时使用质子泵抑制剂（PPI）、H2受体拮抗剂或局部作用抗酸剂，因为这些药物可能降低赛普替尼的抗肿瘤活性。如果必须同时使用，应在给药前2小时或给药后10小时服用赛普替尼。
• 同时使用强效和中度CYP3A抑制剂或已知延长QTc间期的药物时，应更频繁地监测QT间期，根据严重程度调整剂量或停药。

3. 不良反应与管理

赛普替尼的常见不良反应包括水肿、腹泻、乏力、口干、高血压、腹痛、便秘、皮疹、恶心和头痛。严重的不良反应可能包括肝毒性、间质性肺病/肺炎、高血压、QT间期延长和出血事件。

• 肝毒性：在开始使用赛普替尼前应监测ALT和AST，前3个月每2周监测一次，此后每月监测一次。根据严重程度，可能需要停药、减量或永久停药。
• 间质性肺病/肺炎：监测肺部症状，如果患者出现急性或恶化的呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽和发烧），应暂停使用赛普替尼，并及时调查是否存在ILD。根据确诊ILD的严重程度，暂停、减量或永久停药。
• 高血压：未经控制的高血压患者不应使用赛普替尼。用药前应优化血压，用药1周后监测血压，此后至少每月监测一次。根据严重程度，可能需要停药、减量或永久停药。
• QT间期延长：监测有明显QTc延长风险的患者。在基线和周期性治疗期间评估QT间期、电解质和TSH。根据严重程度，可能需要暂停用药并减量或永久停药。
• 出血事件：对严重或危及生命的出血患者，应永久停用赛普替尼。

4. 特殊人群用药

赛普替尼在特殊人群中的使用需要注意以下几点：

• 孕妇及哺乳期妇女：赛普替尼对胎儿有潜在的毒性，建议有生殖潜力的女性在治疗期间和最后一次给药后1周内使用有效的避孕措施。孕妇和哺乳期妇女应避免使用赛普替尼。
• 儿科患者：12岁以下患者的安全性和有效性尚未得到证实，需谨慎使用。
• 老年人：老年人在医生指导下使用，未观察到其他临床事项。
• 肾损害患者：轻度至重度肾功能损害患者不建议调整剂量。
• 肝损害患者：重度肝功能损害患者应减少剂量，轻至中度肝损害患者不建议调整剂量。

总的来说，赛普替尼在治疗RET基因融合或突变阳性癌症方面表现出了显著的疗效，但使用时需要密切关注不良反应和药物相互作用，以确保患者的安全和疗效。