曲贝替定（trabectedin），又称为他比特定，是一种用于治疗特定类型的晚期软组织肉瘤的药物。该药物由美国强生公司研发，于2015年获得美国FDA批准上市。本文将详细介绍曲贝替定的适应症和用法用量。

适应症

主要适应症

曲贝替定主要用于治疗既往接受过蒽环类药物治疗的不可切除或转移性脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤。这些肿瘤类型通常具有较高的侵袭性和复发率，而曲贝替定的使用可以显著改善患者的生存率和生活质量。

作用机制

曲贝替定通过与DNA的小凹槽中的鸟嘌呤残基结合，干扰DNA的复制和修复过程，从而导致癌细胞死亡。这种独特的机制使其在治疗某些类型的肉瘤中表现出优异的效果。

其他适应症

除了上述主要适应症外，曲贝替定还被研究用于治疗其他类型的癌症，如卵巢癌和乳腺癌。然而，这些适应症尚未获得广泛的临床认可，需要更多的研究数据支持。

用法用量

推荐剂量

曲贝替定的标准推荐剂量为1.5mg/m²，每21天通过中心静脉输注一次，每次24小时，直至病情恶化或出现不可接受的毒性反应。对于中度肝功能损害的患者（胆红素水平高于正常值上限的1.5倍至3倍，谷草转氨酶或谷丙转氨酶低于正常值上限的8倍），推荐剂量为0.9mg/m²。重度肝功能损害的患者（胆红素水平高于正常值上限的3倍，且谷草转氨酶和谷丙转氨酶高于正常值上限的8倍）禁用曲贝替定。

药前治疗

每次服用曲贝替定前30分钟，需静脉注射地塞米松20mg，以减少输注相关的不良反应。地塞米松的使用有助于减轻患者可能出现的恶心、呕吐等症状。

剂量调整

在治疗过程中，根据患者的不良反应情况，可能需要调整曲贝替定的剂量。以下情况下应永久停用曲贝替定：
1. 需要延迟给药超过3周的持续不良反应。
2. 肝功能正常的患者服用1.0mg/m²的曲贝替定后，或原有中度肝功能损害的患者服用0.3mg/m²的曲贝替定后，出现需要减量的不良反应。
3. 严重肝功能障碍：肝功能基线正常的患者，胆红素为正常值上限的2倍，谷草转氨酶或谷丙转氨酶为正常值上限的3倍，碱性磷酸酶低于前一治疗周期正常值上限的2倍。
4. 加重原有中度肝功能损害患者的肝功能异常。
5. 毛细血管渗漏综合征。
6. 横纹肌溶解症。
7. 提示心肌病的3级或4级心脏不良事件（AE），或射血分数降至正常值下限以下的受试者。

用药注意事项

肝功能监测

使用曲贝替定时，需在每次服药前评估肝功能，包括检测胆红素、谷草转氨酶和谷丙转氨酶的水平。根据肝功能异常的严重程度和持续时间，通过暂停给药、减少剂量或永久停药来处理肝功能异常。

粒细胞减少性脓毒症

曲贝替定可能导致中性粒细胞败血症，包括致命病例。因此，在每次服用曲贝替定之前评估中性粒细胞计数，并在整个治疗周期内定期评估。根据不良反应的严重程度，可能需要暂停给药或减少剂量。

横纹肌溶解症

曲贝替定可能引起横纹肌溶解症和肌肉骨骼毒性。在每次服用曲贝替定之前评估肌酸磷酸激酶水平，根据不良反应的严重程度，可能需要暂停给药、减少剂量或永久停药。

心肌病监测

曲贝替定可能导致心肌病，包括心力衰竭、充血性心力衰竭、射血分数下降、舒张功能障碍或右心室功能障碍。在开始给药之前，通过超声心动图（ECHO）或多导采集（MUGA）扫描评估射血分数，之后每隔2至3个月评估一次，直至停药。

毛细血管渗漏综合征

可能发生药物外渗，导致组织坏死，需要清创。组织坏死的症状可在外渗后一周以上出现。目前尚无针对曲贝替定外渗的特效解毒剂，只能通过中心静脉注射曲贝替定。

日常注意事项

特殊人群用药

曲贝替定与强CYP3A抑制剂酮康唑联合给药会使曲贝特林的全身暴露量增加66%。因此，服用曲贝替定的患者应避免使用强CYP3A抑制剂（如口服酮康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、伏立康唑、克拉霉素、泰利霉素、茚地那韦、洛匹那韦、利托那韦、博西普韦、奈非那韦、沙奎那韦、泰拉普韦、奈法唑酮、康尼伐坦）。如果必须使用短期（即少于14天）强CYP3A抑制剂，请在输注曲贝替定一周后使用强CYP3A抑制剂，并在下次输注曲贝替定前一天停用该抑制剂。

孕妇和哺乳期妇女

由于曲贝替定可能对母乳喂养的婴儿产生严重不良反应，建议哺乳期妇女在使用曲贝替定治疗期间停止哺乳。根据其作用机制，孕妇服用曲贝替定可对胎儿造成伤害，建议具有生育能力的女性在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少2个月内采取有效的避孕措施。建议有生育能力女性伴侣的男性在治疗期间和最后一次服用曲贝替定后至少5个月内采取有效的避孕措施。

儿童和老年患者

曲贝替定的安全性和有效性在儿童患者中尚未得到证实，儿童患者需要在医生指导下使用。老年患者使用曲贝替定时没有明显差异，但也应在医生指导下使用。

肝功能损害患者

中度肝功能损害患者的曲贝替定剂量应减少，重度肝功能损害患者（胆红素水平超过正常值上限的3倍，谷草转氨酶和谷丙转氨酶超过正常值上限）请勿服用曲贝替定。

肾功能损害患者

轻度肾功能损害患者不建议调整剂量。尚未对重度肾功能损害或终末期肾病患者的曲贝替定药代动力学进行评估。

贮存方法

保存条件

曲贝替定为注射剂，将小瓶存放在2°C至8°C的冰箱中。曲贝替定是一种细胞毒性药物，请遵循适用的特殊处理和处置程序。

有效期

曲贝替定的有效期为24个月。

总结

曲贝替定是一种重要的抗癌药物，尤其适用于治疗特定类型的晚期软组织肉瘤。正确使用该药物并注意相关的用药和日常注意事项，可以最大限度地提高疗效，减少不良反应。如果您有任何疑问或担忧，请咨询专业医生。