甲磺酸达拉非尼胶囊是一种靶向治疗药物，主要用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者。本文将详细介绍甲磺酸达拉非尼胶囊的作用机制、适应症、药代动力学以及用药注意事项。

一、作用机制与适应症

1. 作用机制

甲磺酸达拉非尼的主要作用机制是通过与BRAF蛋白的ATP结合位点竞争性结合，从而抑制其激酶活性。BRAF是一种丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路中的关键分子，其突变可导致信号通路的异常激活，进而促进肿瘤细胞的增殖和存活。达拉非尼通过抑制BRAF V600E或V600K突变体的活性，有效阻断这一信号通路，从而抑制肿瘤的生长和扩散。

2. 适应症

甲磺酸达拉非尼的适应症广泛，主要包括：

• BRAF V600E突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。
• BRAF V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者，与曲美替尼联合使用。
• BRAF V600E或V600K突变阳性黑色素瘤的辅助治疗，与曲美替尼联合使用，适用于完全切除后累及淋巴结的患者。

这些适应症的确定基于大量的临床研究，显示达拉非尼在这些特定类型的黑色素瘤中具有显著的疗效。

二、药代动力学

1. 吸收与分布

甲磺酸达拉非尼经口服吸收，达到峰血浆浓度的中位时间为给药后2小时。口服甲磺酸达拉非尼的平均绝对生物利用度为95%（90%CI：81,110%）。12mg到300mg剂量范围内，单次给药后，甲磺酸达拉非尼暴露量（Cmax和AUC）呈剂量比例增加，但每日两次重复给药后，增加值小于剂量比例。重复给药观察到暴露量减少，可能是由于其自身代谢的诱导。第18天/第1天平均蓄积AUC比为0.73。

甲磺酸达拉非尼与人血浆蛋白结合，结合率为99.7%。静脉注射给药微剂量后的稳态分布容积为46L。与空腹状态相比，伴随食物给予甲磺酸达拉非尼降低了生物利用度（Cmax和AUC分别降低了51%和31%）并延迟了甲磺酸达拉非尼胶囊的吸收。

2. 生物转化与排泄

甲磺酸达拉非尼主要经CYP2C8和CYP3A4介导代谢，形成羟基达拉非尼，通过CYP3A4进一步氧化形成羧基达拉非尼。羧基达拉非尼排泄到胆汁和尿液中。去甲基达拉非尼也可在肠道内形成并重新吸收。去甲基达拉非尼由CYP3A4代谢为氧化代谢产物。羟基达拉非尼的终末半衰期与母体的半衰期相似（10小时），而羧基和去甲基代谢产物的半衰期较长（21-22小时）。

重复给药后，羟基、羧基和去甲基达拉非尼的平均代谢产物/母体AUC比分别为0.9、11和0.7。基于暴露量、相对效力和药代动力学特征，羟基和去甲基达拉非尼均可能促进甲磺酸达拉非尼的临床活性，而羧基达拉非尼的活性可能不显著。

三、用药注意事项

1. 妊娠与避孕

具有生育能力的女性应被告知，动物研究表明甲磺酸达拉非尼对胎儿发育有害。建议具有生育能力的性活跃的女性在使用本品期间和停止本品治疗后2周内，持续采取有效的避孕措施。如果联合应用曲美替尼治疗，建议有生育能力的性活跃女性使用有效的避孕方法，直至停止治疗后至少16周。甲磺酸达拉非尼可能会降低口服或任何其他全身性激素避孕药的疗效，应使用有效的替代避孕方法。

男性患者（包括那些进行了输精管切除术的患者）的性伴侣已怀孕或者可能怀孕的，在应用本品单药治疗期间，以及停止本品治疗后至少2周内，性生活时应使用安全套。如果联合应用曲美替尼治疗，男性患者应在性生活时使用避孕套，直至停止治疗后至少16周。

2. 心肌病与眼部毒性

服用甲磺酸达拉非尼的患者可能发生心肌病，包括心力衰竭。在与曲美替尼联合治疗的临床试验中，有6%的患者发生了心肌病，定义为左心室射血分数（LVEF）较基线降低≥10%，并且低于机构正常值下限（LLN）。出现心肌病分别导致3%和<1%的患者中断或停用本品。50名接受本品联合应用甲磺酸达拉非尼的患者中有45名患者的心肌病缓解。

视网膜静脉阻塞（RVO）在本品单药治疗的临床试验中，发生率为0.6%。对于患者报告的视力丧失或其他视力障碍要尽快（24小时内）进行眼科评价。对于有RVO的患者永久停用本品。

3. 日常注意事项

患者在使用甲磺酸达拉非尼期间应注意以下几点：

• 定期进行血液检查和肝功能检查，监测药物的副作用。
• 注意观察是否有心脏不适、呼吸困难等症状，及时就医。
• 保持良好的生活习惯，避免过度劳累，保持充足的睡眠。
• 避免摄入高脂肪食物，以免影响药物的吸收。

患者应严格遵医嘱，按时按量服药，如有不适，应及时联系医生进行调整。